南郑在殷商、西周时期即为汉水上中游地区重镇，为褒国所有。东周春秋为蜀地，战国时期秦置汉中郡，辖南郑县，南郑正式置县，为陕西置县最早的县之一。秦惠文王更元十三年(前312)汉中郡迁南郑城后，历为汉中郡、道、府附郭首县。汉高祖刘邦为汉王时曾以南郑为都城；汉末张鲁以“五斗米道”在此建立政教合一的政权近30年；三国时蜀汉与曹魏在南郑地区进行过激烈的较量；晋武帝泰始年间，南郑为梁州及汉中郡治所。